Проходит несколько лет с тех пор, как Учиха Саске покидает родное селение. Он тренируется у Орочимару по договору, согласно которому Учиха должен будет презентовать собственное тело Саннину в качестве нового сосуда, а тот в свою очередь отомстит Итачи. Относительно спокойную жизнь Саске прерывает посланник Данзо Сай, совершающий покушение на Учиху. Вскоре в логово Змея пребывают Наруто, Сакура и Ямато. Они пытаются уговорить Саске вернуться, но тот, желая оборвать старые узы, чтобы идти дальше во тьму, решает прикончить сначала Наруто своей катаной, а затем и всех разом, опробовав свою новую технику. Его останавливает внезапно появившийся Орочимару, считающий ниндзя Листа полезными в борьбе с приоритетным врагом - "Акацки". После этого они вместе с Кабуто исчезают, перемещаясь в другое убежище.
Там окончательно обессиливший Саннин пытается наконец завладеть телом Саске, но у того ко времени созревает план получше. Учиха расправляется с Белым Змеем, запирая Орочимару в его собственном измерении, а затем навещает другие убежища, набирая команду для преследования и убийства брата. Его компаньонами становятся Суйгецу, Карин и Джуго, а сам он отныне - лидер отряда "Хеби".
На пути героя возникают "Акацки" в лице Дейдары и Тоби, вступающие с ним в длительную битву. Когда владелец Шарингана понимает, что его противник выдохся, как и он сам, подрывник решает подорвать себя, забрав Саске с собой. Тем не менее, в последний миг Учиха призывает короля змей и укрывается внутри него, пережидая взрыв. Его находят товарищи и помогают оправиться после тяжёлых ранений. Продолжая поиски, "Хеби" натыкается на Кисаме, пропускающего Саске в скрытое убежище их клана. Там он встречает Итачи, который терпеливо ждёт явления брата. Братья сходятся в поединке, старший пытается забрать глаза младшего, чтобы обрести Вечный Мангекё и предотвратить слепоту, сам же младший желает отомстить за бессмысленную, как ему казалось, резню много лет назад. Итачи демонстрирует сильнейшие техники Шарингана - "Цукуёми", "Аматерасу" и "Сусано", Саске же держится на Стихиях Огня и Молнии, наконец используя "Кирин" и прибегая к силе Проклятой Печати, тем самым невзначай освобождая сокрытого в ней Восьмиглавого Змея и Орочимару собственной персоной. Тогда Итачи и очищает брата от скверны, запечатывая Саннина в мече Тоцука. На исходе сил, старший брат плетётся к младшему, прижимая его к стене, и, после странного прикосновения, произнеся последние слова, падает навзничь. Довольный Саске падает рядом с ним. Его месть наконец свершается. Или нет?
Просыпается молодой Учиха в логове Тоби, который представляется Мадарой и рассказывает ему всю правду о заговоре в Листе и о миссии Итачи, который перед смертью передал брату "Последнюю Печать Аматерасу", сработавшую на Тоби. Лже-Мадара настраивает юношу против Листа, тот вновь созывает команду, переименовывает её в "Така" и оглашает целью уничтожение Скрытого Листа.
По заказу "Акацки", с которой "Така" заключает союз, Саске и его команда отправляются захватывать Восьмихвостого. В бою с Киллером Би Учиха тестирует свой Мангекё, ему и его товарищам приходится несладко, но, благодаря "Аматерасу", Саске наконец удаётся нейтрализовать Хвостатого, который уже в логове при извлечении чакры оказывается всего лишь щупальцем. После этого инцидента Учиха Саске обретает статус мирового преступника.
Следующей остановкой мстителя становится Совет Пяти Каге, куда тот направляется по наводке Тоби. Саске срывает собрание, в поисках временного Хокаге Данзо, вступая в бой с каждым из Каге поочерёдно. С пробуждённым "Сусано" все атаки Учихе нипочём, но Цучикаге всё же удаётся подловить его и почти убить, если бы не вмешавшийся Тоби, объявивший войну и великодушно перебросивший Саске сначала в своё измерение на восстановление, а затем на Мост Самураев, где Учиха вершит свою месть, сражаясь с Данзо.
Несмотря на преимущество Стихии Дерева и "Изанами", временного Хокаге удаётся довести до самоубийства, которое, как и в случае с Дейдарой, не приносит никаких результатов. Завершив один бой, Саске сразу же приходится вступить в новый с непонятно откуда взявшимися бывшими товарищами - Командой №7. Он едва не убивает Сакуру, которая сама же решила убить его, а во время схватки с Какаши начинают сказываться последствия частого использования Мангекё: отступник медленно теряет зрение. Столкнувшись в очередной раз с "Расенганом" Наруто, Саске осознаёт, что следующий раз будет последним: он убьёт того, кто зовёт его лучшим другом. Обменявшись любезностями, Учиха снова исчезает, теперь уже перемещаясь в убежище "Акацки": ему требуется срочная пересадка глаз брата для обретения Вечного Мангекё. Раненая им же Карин становится пленницей Листа, Суйгецу и Джуго оказываются узниками в Стране Металла, - Учиха теряет свою команду.
Четвёртая Мировая Война уже в разгаре, а Саске всё томится в пещере, выжидая, когда глаза Итачи наконец приживутся. Поняв, что время пришло, он убивает своего охранника Белого Зецу и через толпу его клонов прорывается на волю, желая окончательно свершить свою месть, но по дороге его план кардинально меняется: Саске встречает воскрешённого Итачи и пускается за ним вслед, желая обрести ответы на накопившиеся вопросы и набредая на убежище Кабуто. Бок о бок с братом он бьётся с Драконом, помогая Итачи отменить "Эдо Тенсей". После второго прощания с братом Саске понимает, что делает со своей жизнью что-то не то. И первый, к кому он решает обратиться, становится Орочимару. Отыскавшие Учиху Суйгецу и Джуго наблюдают за тем, как Саннин оживает и ведёт их туда, где по его мнению Саске услышит ответы на все свои вопросы. Этим местом оказывается Скрытый Лист, а ответчиками - бывшие Хокаге, воскрешённые по просьбе мстителя. Выслушав их рассказ, Саске принимает решение и отправляется на войну, чтобы поддержать Альянс.
Он объединяется с Наруто и Сакурой, которых не так давно хотел убить, и противостоит Джинчурики Обито, а затем и Мадаре, который просто уничтожает младшего собрата Учиху, коего позже подлечивает Кабуто. В своём подсознании отказавшийся от мести мститель встречается с Хагоромо, дарующим ему Риннеган, и оживает, вместе с Наруто давая отпор Мадаре и укрывая товарищей от "Глаза Луны" под крыльями "Совершенного Сусано". Их следующей противницей становится неожиданно для всех ожившая Кагуя, хотя кто она вообще такая толком не смыслит никто из присутствующих на поле боя. Кагуя пинает героев из измерения в измерение, забрасывая Саске в безжизненную пустыню. Оттуда его вытаскивают Сакура и Обито, чтобы тот вместе с Наруто смог запечатать Богиню-Зайца, как когда-то это сделали Хагоромо и Хамура.
