Учиха Итачи рос первоклассным ниндзя. Он упорно тренировался, оттачивал свои навыки до предела и был опорой для клана и идеалом, к которому стремился младший брат Саске. После вступления в АНБУ, характер Итачи резко меняется. Позже от правительства поступает приказ уничтожить весь клан Учиха. Итачи, на которого взвалили груз ответственности за успешное проведение операции, вынужден был повиноваться. Заручившись поддержкой Учихи Обито, он, со слезами на глазах, убивает всех своих родных, оставив в живых лишь брата. После той роковой ночи Итачи интегрируется в «Акацки», а смыслом жизни Саске становится месть.
В организации Итачи встречает ещё одного предателя Конохи – Орочимару. Тот пытается завладеть глазами Учихи, но попытка оканчивается провалом. Напарником Итачи становится Кисаме. Вместе они отправляются собирать Биджу.
Когда приходит пора захватить Девятихвостого, Итачи и Кисаме направляются в Коноху. Помимо искомого Джинчурики, они встречают отряд Джонинов, легендарного Саннина Джирайю и Саске, собственной персоной. Молодой Учиха, желающий отомстить, кидается с «Чидори» на брата, однако Итачи попросту ломает ему руку. После появления Гая и Джирайи, «Акацки» принимают решение отступить.
Проходит несколько лет. На пути отряда из Конохи, спешащего спасти захваченного Гаару, возникает Итачи. Наруто и Какаши успешно нейтрализуют преграду и понимают, что это был не сам Итачи, а лишь пешка, контролируемая оригиналом.
При встрече с Наруто, Итачи заставляет его проглотить ворону, которая, как он утверждает, является самым эффективным средством против Саске. Затем Итачи посылает своего клона на встречу с Саске. Клон указывает местонахождение старшего брата, и младший направляется к нему. Саске сходится в бою с ослабленным после частого использования Мангекё Шарингана Итачи. На протяжении всего боя Итачи играет роль маньяка-убийцы, каким его привык видеть Саске. Исчерпав весь запас чакры, братья больше не в силах сражаться. Итачи практически удаётся завладеть глазами Саске, но в последний миг он падает и, ударившись головой о стену с гербом клана, умирает.
С наступлением Четвёртой Мировой Войны, Кабуто призывает Итачи при помощи «Эдо Тенсей». Вместе с Нагато он отправляется на поле боя, где встречается с Наруто и Би. Ворона, предназначенная для Саске, срабатывает на самом Итачи и тот освобождается от контроля Кабуто. Запечатав Нагато, Итачи отправляется на поиски Кабуто, желая остановить действие «Эдо Тенсей». По пути он встречается с Саске. Теперь брат знает всю правду о той ночи и готов помочь Итачи. Братья сходятся в бою с Кабуто. Старший ловит противника в «Изанами», запечатывая его сознание в бесконечной временной петле. Далее он заставляет Кабуто отменить «Эдо Тенсей», после чего, попрощавшись с братом, исчезает навеки.
